糖皮质激素对血糖的影响及其处理
糖皮质激素对血糖的影响及其处理
外源性糖皮质激素（glucocorticoid，GC）摄入过多及内源性GC分泌过多均有可能通过多种机制引起血糖不同程度升高，其中达到糖尿病诊断标准者称为类固醇糖尿病，这是特殊类型糖尿病中较为常见的类型。使用外源性GC后的血糖监测方案和类固醇糖尿病的降糖方案均需考虑其以午后血糖升高为主的特点。笔者重点阐述GC对血糖的影响及其处理。
一、GC影响血糖的多重机制
GC通过多种复杂的机制促进血糖升高［1］。一方面，GC可影响肝脏、骨骼肌、脂肪组织等多种糖代谢相关重要器官和组织，如GC可促进肝脏糖异生与糖原分解，增加肝糖输出，促进肝脏脂质堆积；GC可抑制肌糖原合成、促进骨骼肌脂肪异位沉积及胰岛素抵抗，从而抑制骨骼肌对葡萄糖的利用；脂肪组织的重新分布使内脏脂肪增多，加重胰岛素抵抗，使脂肪因子分泌紊乱。另一方面，GC又通过直接作用导致胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损，促进β细胞凋亡，并引起胰高糖素合成和释放增加。此外，GC可减少胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌以及GLP-1对β细胞的作用、抑制骨钙素的合成和释放（骨钙素是促进胰岛素敏感性的成骨细胞衍生激素）。
二、GC所致糖代谢异常的临床特点和评估
1.GC所致糖代谢异常的发生率：GC可使原本有糖尿病的患者血糖进一步升高［2］。既往无糖尿病史的患者，外源性中剂量-大剂量GC使用引起血糖升高的比例高达50%~70%［3］，新发糖尿病事件的比值比为1.36~2.31［4］。使用GC的器官移植患者糖代谢异常的发生率为17%~32%［5］。近9%的类风湿性关节炎患者在开始GC治疗后2年内会发生糖尿病［6］。还有研究结果显示，因原发肾脏病每天使用0.75 mg/kg泼尼松龙的患者中有42%午餐后2 h血糖>11.1 mmol/L［7］。而GC使用剂量大、GC使用时间长、C-反应蛋白升高、高龄、高体质指数、腹型肥胖和有糖尿病家族史均为发生GC相关糖代谢异常的高危因素［3, 8］。因此，需要注意：临床应用GC治疗前，应先评估患者的血糖情况，并告知GC治疗后血糖升高的风险；开始使用GC治疗应同时开始监测血糖。
内源性皮质醇增多症患者中，糖尿病发生率为20%~45%，糖耐量异常比例为10%~30%，总体糖代谢异常率高达70%［1］。
2.GC相关糖代谢异常的发生速度：GC使用的剂量越大、时间越长，发生血糖异常比例越高。临床应特别注意的是GC使用后血糖异常发生之快。一项用血糖仪测定指尖血糖动态观察非糖尿病患者，使用大剂量GC（强的松≥25 mg/d或地塞米松≥4 mg/d或氢化可的松≥100 mg/d）后48 h内空腹和三餐后2 h血糖（必要时加做餐前和睡前血糖）的研究显示，48%的患者平均血糖>8.0 mmol/L，14%的患者血糖>10.0 mmol/L，70%的患者血糖至少1次>10.0 mmol/L［9］。另一项针对慢性阻塞性肺病急性发作使用泼尼松龙［剂量为（30±6）mg/d］治疗患者的研究显示，出现糖代谢异常者，首次血糖攀升发生在使用泼尼松龙后（3.0±2.0）h，血糖峰值出现在用药后（7.5±3.1）h（早上8点钟给药）或（5.1±3.2）h（中午或晚餐前给药）［2］。因此，指南中建议，住院患者无论是否有血糖异常病史，在开始GC治疗的同时应床旁监测血糖；无糖尿病病史者至少监测2 d血糖<7.8 mmol/L方可停止密切监测［10］。既往无糖尿病史者，在起始中等剂量糖皮质激素治疗前3 d监测餐前和餐后血糖；既往有糖尿病病史或糖尿病前期者，即使应用低剂量糖皮质激素，也应密切监测血糖［11］。
3.GC所致糖代谢异常的特点和临床筛查评估策略：对使用药理剂量GC的患者血糖的动态监测提示，GC主要引起午后至夜间的血糖升高［2, 9］。因此，单纯测定空腹血糖会低估GC所致高血糖。筛查类固醇性糖尿病应强调测定餐后及傍晚血糖。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）操作相对繁琐，且OGTT时如未同时服用治疗所用GC，会低估血糖紊乱程度。相比而言，随机血糖筛查类固醇性糖尿病更加简便实用。尤其是对于上午使用单剂中效糖皮质激素的患者，午餐后血糖是筛查糖尿病最敏感的指标［12］。无血糖异常史患者开始GC治疗初期测定糖化血红蛋白（HbA1c）并不能及时反映血糖变化，但对于长期使用GC治疗者，HbA1c可整体反映GC引起的高血糖。
内源性皮质醇增多症患者的血糖情况评估则与2型糖尿病患者类似，宜进行OGTT明确有无糖代谢异常及其分类。类固醇性糖尿病的诊断标准遵循糖尿病诊断标准，包括空腹血糖≥7.0 mmol/L，随机血糖或口服葡萄糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L［11］。
三、GC所致糖代谢异常的处理
目前已有几项关于不同胰岛素方案治疗住院类固醇糖尿病患者的安全性和有效性的临床研究报道［3］，但尚无针对内源性GC所致糖尿病降糖治疗方案的研究。因此，外源性和内源性皮质醇增多症仍缺乏糖代谢异常最佳治疗方案的相关证据，治疗建议主要基于当前的临床实践。总的来说，理想的降糖治疗方法主要是改善胰岛素敏感性，降低餐后高血糖，不增加激素的不良药物反应（如体重增加和增加骨折风险），并减少这些基线高风险患者的心血管事件。
1.外源性GC所致糖代谢异常的处理：GC治疗患者发生糖尿病的风险与GC治疗的剂量和持续时间相关［13］，因此应尽可能限制GC的使用剂量和时间。向患者推荐健康生活方式（健康饮食和足够的体力活动）预防血糖异常。对于出现GC诱导高血糖的患者，治疗原则同2型糖尿病，即包括增加胰岛素敏感性的药物如二甲双胍和（或）增加餐后胰岛素分泌的药物（如磺脲类或格列奈类的药物）和二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂、GLP-1受体激动剂和口服药禁忌或不能控制时使用各类胰岛素。不推荐噻唑烷二酮类，因其可能增加心力衰竭、骨丢失和骨折的风险［14］。
二甲双胍是2型糖尿病患者的一线治疗药物，可以通过增加肝脏的胰岛素敏感性和胃肠道介导的效应降低空腹和餐后血糖，推荐其作为GC诱导高血糖患者的治疗选择。由于二甲双胍不增加体重，可能会降低心血管和骨折风险［15］，不会加剧与基础疾病或长期使用激素引起的其他相关不良反应。
胰岛素促泌剂对长期服用糖皮质激素的患者有效，一般选用起效迅速和降低餐后血糖为特点的药物。餐时促泌剂格列奈类，起效迅速，每日多次给药，主要降低餐后血糖，且可不同餐不同剂量灵活给药；结合GC所致血糖谱特点，一般中餐前剂量最大。GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂主要降低餐后血糖，提示它们可用于治疗类固醇糖尿病或加重的2型糖尿病。利拉鲁肽尚未在使用激素的患者中进行研究，但其降糖效果明确且可减轻体重，降低骨折和心血管风险［16］。一项对低剂量泼尼松龙受试者的回顾性研究结果证实了DPP-4抑制剂西格列汀改善血糖的效果［17］；但在一项前瞻性随机对照试验中西格列汀未能改善30 mg/d泼尼松龙的餐后血糖［18］。结果 的不一致性可能与泼尼松龙剂量差异大相关，也反映了回顾性研究中潜在的选择偏倚可能。DPP-4抑制剂不会加重激素的不良反应。
对于口服降糖药控制欠佳、有使用禁忌证或血糖显著升高（如空腹血糖≥11.1 mmol/L）的类固醇糖尿病患者，特别是短期或偶尔使用大剂量GC治疗的糖尿病患者，宜首选胰岛素治疗。结合GC所致糖尿病的血糖谱特点，首选三餐前短效或超短效胰岛素治疗（通常中餐前剂量最大）［13］，或早上注射中效胰岛素，其峰值正好覆盖午后高血糖；对于空腹血糖明显升高患者，可采用基础加餐时超短效胰岛素的四次强化治疗方案。类固醇糖尿病患者每天每公斤体重所需的胰岛素剂量主要取决于激素使用的剂量［13］，指南中建议泼尼松剂量40 mg/d者，估算胰岛素量为0.4 U/kg；泼尼松剂量30 mg/d者，估算胰岛素量为0.3 U/kg。当然应兼顾血糖水平和伴随疾病等各因素，GC加重高血糖时更应兼顾原降糖方案［11］。胰岛素剂量分配异于2型糖尿病，通常餐时剂量占总量的70%，基础胰岛素占30%。与口服降糖药相比，胰岛素起效更快，且易于剂量调整［13］。GC治疗患者宜持续多点监测血糖，根据血糖情况调整降糖治疗方案。GC使用剂量变化时更应加强血糖监测，及时调整降糖方案。关于控制目标，中国指南中建议长期应用糖皮质激素的糖尿病患者，一般餐前血糖<7.0 mmol/L，餐后血糖<10.0 mmol/L，HbA1c<7%［11］。
2.内源性皮质醇增多症的处理：临床诊断为糖尿病且表现为代谢综合征的患者宜结合实际情况进行皮质醇增多症的筛查，而诊断为皮质醇增多症的患者应接受包括OGTT在内的糖代谢评估。目前尚无关于内源性皮质醇增多症患者使用降糖治疗控制血糖有效性和安全性的相关研究，文献中仅包含一些基于当前临床实践和2型糖尿病的专家意见。临床上可按2型糖尿病治疗原则控制血糖。在控制血糖的同时，尽可能明确库欣综合征的病因并进行相应病因治疗。严重皮质醇增多症患者可伴随难以纠正的低血钾高血压，特别是短时无法治疗病因纠正皮质醇增多时，可选择联用抑制皮质醇分泌的药物如酮康唑或美替拉酮等，以帮助控制患者病情，争取寻找病因和治疗的机会，并降低麻醉和术后并发症相关风险［19］。皮质醇增多症缓解后，血糖情况会大幅好转，监测血糖同时宜减少原降糖用药，甚至停用降糖药。
综上，GC影响血糖具有多重机制，要充分了解GC所致糖代谢异常的临床特点并进行评估，采用恰当方式进行处理，才能达到较好的治疗效果。
引用: 叶红英, 李益明. 糖皮质激素对血糖的影响及其处理 [J] . 中华糖尿病杂志, 2021, 13(1): 1-4.